CMDE审评论坛医疗器械问题解答一览表（下）

2.清洗

高压喷射后产品实际上仍存在少量的粉末残留，对产品还应进行清洗过程的处理。

（一）常用的清洗方法

1.浸洗、煮洗法

浸洗、煮洗是一种比较原始的清洗办法，常用于粗洗。浸洗是将待清洗的零部件浸泡在清洗液外，依托清洗液和污垢之间发生的物理、化学反应而使污垢逐渐软化、亲松，逐步转为游离状态，最终从零部件表面脱落下去。

2.压力冲洗法

高压冲洗是利用高压射流技术破坏附着在零部件的残留污垢。高压冲洗常应用于船舶除锈和清除船体外部沾附的海生物；铁路机车车辆修理部门应用高压冲洗去清洗转向架及车底部，除了能清除污垢外，还用于冲洗铁锈、旧漆层等。

3.蒸汽浴清洗法

蒸汽浴清洗是根据卤代烃类有机溶剂的理化特性，利用其蒸汽对金属零部件表面的油污及油脂进行清洗的一种办法。最常用于蒸汽浴清洗的卤代烃类有机溶剂为三氯乙烯。由于三氯乙烯具有较强的除油污、去油脂能力以及一些其他的特点，故而在清洗油污方面有其独到的功效。

4.超声波清洗法

超声波是指频率高于20KHz的声波，其能量可以改变材料状态或性能。超声波的机械振荡具有粉碎固体、雾化、乳化、匀化、提取和凝聚的作用。在清洗的过程中，气泡冲击波能破坏不溶性的污物，使其分散脱落于溶液中。通过超声波的震荡，可实现清洗剂的加速搅拌和扩散作用，加速可溶性污物的溶解。超声波清洗具有清洗速度快，质量高的特点，不仅易于实现清洗自动化，还适用于形状复杂表面的细致清洗，骨科类植入物产品的清洗常使用该方法。

5.等离子清洗

等离子清洗的机理是依靠处于“等离子态”的物质，通过“活化作用”达到去除物体表面污渍的目的。等离子体清洗通常包括以下过程：

（1） 无机气体被激发到等离子态。

（2）气相物质被吸附在固体表面。

（3）被吸附基团与固体表面分子反应生成产物分子。

（4）产物分子解析形成气相。

（5）反应残余物脱离表面。

从目前各类清洗方法来看，等离子体清洗在所有清洗方法中作为剥离式清洗效果最为彻底。

6.电子清洗法

电子清洗法是利用高频电场改变水的分子结构，使其防垢和除垢。当水通过高频电场时，其分子物理结构发生变化，原来的缔合链状大分子断裂成单个水分子，水中盐类的正负离子被单个水分子包围，运动速度降低，有效碰撞次数减少，静电引力下降，使得水中盐离子无法结垢，从而达到防垢目的。同时由于水分子偶极矩（正、负电荷中心间的距离和电荷中心所带电量的乘积）增大，使其与盐的正负离子（水垢分子）吸合能力增大，从而水垢变得松软，容易脱落，以达到除垢的效果。

7.化学清洗法

化学清洗法是利用化学药剂使表面污染或覆盖层（如垢层）发生化学反应，从而达到清洗的目的，如对垢层的酸洗、碱洗等。为使基材在化学清洗中不受腐蚀或使腐蚀率控制在允许范围内，通常在化学清洗液中加入适量的缓蚀剂和起活化、渗透、润湿作用的添加剂。

（二）3D打印产品金属粉末的清洗方法

基于现有的常用清洗方法，针对3D打印医疗器械的结构特点，生产企业应选择适宜的清洗方法。为保证金属粉末的彻底清洗，可进行多次清洗或多种清洗方式交互使用。

目前可用于3D打印产品清洗的主要方法如下：

1.高压水冲击清洗

在冲击清洗的过程中，针对不同产品需规定水射流的不同入射角度，通过工件的旋转和喷头变换角度以实现对工件的全方位清洗，从而避免喷射压力不均匀和清洗盲区，以进一步清除多孔网格内残余的少量游离金属粉末颗粒。

2.超声波震荡清洗

由于超声换能器频率与波长成反比，波长大小与气泡直径大小有关，而气泡直径与其气泡冲击能力有关。通常频率低，波长大，气泡直径大，内部冲击能力高。生产企业应确定适宜频率的超声换能器，以进一步清除极少量的残余粉末。

骨科植入物产品的清洗过程是产品生产质量体系中的重要一环，直接影响产品临床使用效果，而3D打印医疗器械因其原材料是金属粉末，生产工艺亦有别于传统的机加工，使得产品的清洗难度进一步加大。

目前，3D打印金属粉末的去除仍是生产企业需解决的技术难点之一，各生产企业大多基于自己的研究成果设计粉末去除方法，并没有形成统一的工艺流程。因此，急需结合3D打印产品的结构特点及现有的清洗工艺研究建立有效的、标准的金属粉末去除方法，一方面可用于指引生产企业解决相关技术瓶颈，另一方面在质量体系中实现良好的过程控制也是降低产品安全有效性风险的重要措施。

二十三、组织工程医疗产品审评审批情况介绍

（1）引言

目前由于各种形式的创伤及疾病导至的组织、器官的缺损或功能性丧失已经成为危害人类健康的主要原因之一。组织、器官的修复和功能重建成为生物医学领域面临的重大挑战。传统组织移植治疗方式受到器官来源、伦理及免疫排斥等方面的限制无法满足临床需求【1】【2】，组织工程技术的发展为临床带来了新的思路和希望。

组织工程技术就是将生命科学和工程学的原理与技术相结合，在体外、离体或体内条件下，应用科学原理和方法构建具有生物活性功能的替代物或移植物，使组织和器官的结构和功能得到修复或再生，用于医学诊断和治疗的技术。已有临床研究证明组织工程技术具有广阔的应用前景【3】组织工程医疗产品是指用组织工程技术和工艺制备的，用于修复、改善、再生组织或器官结构与功能的医用产品（不包括传统的组织和器官移植以及单纯的体细胞及基因治疗产品）【4】。

各国监管机构对此类产品十分重视，美国、欧盟等地区均已发布相关法规文件来指引该产业的发展并对其加以管理，我国监管机构对此类产品的发展也高度关注，目前正在积极组织各方力量研究更加适合我国国情的组织工程医疗产品监管方式。

本文将对于目前组织工程医疗产品的审评审批现状做简要的介绍。

（2）我国组织工程产品审评审批情况

1.含活细胞组织工程产品

该类产品的主要原理是从人体取少量细胞，经过体外扩增后种植到支架材料上，经过体外培养形成工程化组织后再植入体内，修复相关组织缺损并恢复原有功能。

根据现行法规规定，含活细胞的组织工程产品属于组合产品，其活细胞及生物活性物质属于生物制品部分，其组织工程支架属于医疗器械部分。

2007 年11 月，国家食品药品监督管理局批准中国第一个含活细胞组织工程产品上市，该产品由医疗器械技术审评中心和药品审评中心联合进行审评，按照医疗器械进行了批准，商品名为“安体肤” ，该产品是一种双层人工皮肤替代物：表皮层由人表皮细胞构成，真皮层由人成纤维细胞和牛胶原蛋白构成，适用于深Ⅱ度烧伤创面和不超过20平方厘米的Ⅲ度烧伤创面(直径小于5厘米)。继美国后中国成为第二个拥有组织工程皮肤产品的国家。另有组织工程人角膜内皮产品，目前尚未申报注册，但已界定为创新医疗器械产品，2017年总局相关部门牵头成立专门的审评审批联合指导工作组并制定了工作方案。

2.脱细胞组织工程产品

该类产品的主要原理是从人体取部分组织，经过脱细胞处理后，降低其免疫原性，再经过灭菌等其他一系列处理过程后形成医疗器械，植入人体后可引导人体组织的修复和重建以及恢复部分功能。

我国目前审评审批的脱细胞组织工程产品情况如表1所示：

（3）我国组织工程产品注册相关指导性文件

目前我国针对组织工程产品发布的指导性文件有国食药监械[2007]762号文件“关于发布组织工程医疗产品研究及申报相关要求的通告”。该文件从医疗器械的角度对于含活细胞组织工程医疗产品的研究要求和申报资料要求做了原则性的规定。目前总局药品审评中心也起草了《细胞制品研究与评价技术指导原则》并在其网站上对外征求意见。

（4）美国FDA组织工程医疗产品管理方式及现状

美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)作为最早开始关注组织工程医疗器械产品安全性评价和监督管理的重要性的机构，在1993年就组建了FDA组织工程工作组(Tissue Engineering Working Group, TEWG)，由医疗器械和放射卫生中心(Center for Devices and Radiological Health, CDHR)、生物制品评价研究中心(Center for Biological Evaluation and Research, CBER)、药品评价研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)和食品安全与应用营养中心(Center for Food Safety and Applied Nutrition, CFSAN)共同参与组成。

由于组织工程类产品存在多学科交叉的现象且产品类型复杂多样，对于药品/器械/生物制品的组合产品或管理属性有争议的产品，由FDA的组合产品办公室(The Office of Combination Products, OCP)根据产品“主要作用机理”指定产品上市前负主要责任的审评机构(CDER/CDRH/CBER)。具体执行方法为：企业向OCP提交“设计文件”(Request for Designation, R&D）用以说明产品的“主要作用机理”； OCP在60天的工作时限内完成界定工作；当企业对OCP界定结果仍存争议时，由属性界定委员会（两管理机构派一名代表组成）进行仲裁。

目前对于组织工程医疗产品，CDRH主要负责审评：

（1）明确界定为医疗器械的产品，例如动物胶原骨填充物、动物组织衍生的韧带替代支架；

（2）以器械为主的组合产品，例如用自体细胞涂覆的牙种植体、用于促进其整合的牙科植入物和合成肽、伤口敷料用药物软膏，含有生物成分的封闭性伤口敷料；

CBER主要负责审评：

（1）明确界定为生物制品的产品，例如用于软骨修复的自体培养软骨细胞；

（2）以生物制品为主的组合产品，例如用于器官替代的自体细胞和支架；

（3）尚未明确界定为生物制品或医疗器械的产品，例如在合成材料或复合胶原材料上培养细胞（成纤维细胞和角质形成细胞/神经/韧带/骨髓）产品。

1998年以来CDRH和CBER两机构前后批准上市了8个组织工程产品，最新的是2016年由CBER审评通过的自体培养的软骨细胞，具体情况如表2所示：

FDA建议实施适用于更广范围的产品监督管理方法，既保证公众健康，同时又不给产品的改进造成不必要的限制和负担，倾向采用基于产品风险等级的分类管理方法【5】，在这一点上与我国的监管原则是一致的。

（5）组织工程医疗产品监管的进一步需要

原国家食品药品监督管理局2009年发布了第16号通告《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》，内容涉及药械组合产品的审评协调机制。鉴于含活细胞和生物活性成分的组织工程产品的特殊性，以及器械监管法规和药品监管法规存在的差异性，因此需要建立起涵盖质量体系要求、非临床与临床试验要求等在内的全面的注册管理协调机制，促进组织工程科学技术进一步产业化以造福人类的进程。

二十四、人EGFR突变基因检测试剂注册申报现状及共性问题概述

1.前言

人表皮因子生长受体（EGFR）突变基因检测试剂是指基于位点特异荧光-核酸聚合酶链式反应（ARMS-PCR法）、基因测序方法等技术，以EGFR突变基因序列为检测目标，体外检测人体病理组织和/或外周血等样本的体外诊断试剂。人EGFR突变基因是肿瘤个体化靶向治疗分子，目前靶向EGFR突变基因的药物主要有两类：一类是作用于EGFR胞外区的单克隆抗体，阻断EGFR与配体的结合，从而阻断下游信号转导途径；一类是作用于胞内酪氨酸激酶活性区域的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如gefitinib和erlotinib。研究表明EGFR突变基因在多种肿瘤细胞中存在，这些突变基因是肿瘤患者是否对TKI敏感的预测因子且被认为是TKI治疗的有效预测指标。

随着一代EGFR-TKIs治疗药物的使用，也发现了一些可能的耐药突变，如发生在外显子20上的替代突变T790M。针对这些耐药突变，目前也开发了一些新型药物，如针对T790M耐药的新药物等。此外，还有许多类型的突变临床意义尚不明确。

2.该类产品注册审评现状

在我国依据《体外诊断试剂注册管理办法》，