年轻结肠直肠癌患者的一般基因检测

面气灵 2019-9-5 11:24 AM 1505人围观杂谈

结肠直肠癌（CRC）是美国第三大常见癌症，该疾病的中值诊断年龄男性为69岁，女性为72岁。尽管由于筛查的普及CRC的发生率和死亡率已经显著下降，但是由于40%的个体不能使用建议的CRC筛查，所以还有许多工作尚待完成。目前，低于50岁年龄段的青年人群中，CRC的发病率有所上升。遗传癌症综合征与大约5%的CRC病例有关。尽管由于存在遗传易感性的人群在较年轻的年龄更容易发展为CRC，但是因遗传因素患有CRC的年轻人显著少于因遗传因素罹患乳腺癌的年轻人。遗传癌症综合的鉴别非常重要，因为可以通过在较早的年龄段频繁地使用内窥镜监测避免死亡事件的发生。

此文中，Pearlman及其同僚阐述了他们在诊断为CRC时年龄低于50岁的患者中关于一般基因检测的发现，这一发现得到了俄亥俄州结肠直肠癌预防倡议的确认。总共51家参与机构（由俄亥俄州立大学综合癌症中心协调）对所有CRC肿瘤进行了DNA错误配对修复（MMR）缺陷检测（MMR蛋白免疫组织化学或微卫星不稳定型分析），这一方法作为Lynch综合征的筛查方法。此外，使用与高风险或中度风险相关的25基因下一代测序对全部诊断为CRC的年轻个体进行综合种系基因检测。在450名接受种系基因检测的患者中，72名患者（16%）携带与癌症易感性相关基因的突变。最常见的基因诊断为Lynch综合征（8%），其后是家族性腺瘤性息肉病（1.1%），接着是单等位基因和双等位MUTYH基因突变（分别为0.9%和1.1%）。令人惊讶的是，13名患者携带与CRC风险不相关的额外基因的突变如BRCA1/2（6名患者：OMIM113705和600185）、ATM（3名患者：OMIM607585）、CHEK2（1名患者：OMIM600160）。三分之一存在种系突变的患者不符合国家综合癌症网络发布的与这些患者基因突变相关综合征的基因检测标准。

这项严谨的标志性研究证明通过多种医护系统、癌症等级和公共健康机构的多学科合作可以对降低癌症负担的共同目标产生临床影响。不仅如此，该研究证明现有CRC年轻患者的诊断算法和管理方法存在短板。CRC的一般MMR缺陷肿瘤筛查由于其策略具有可观的效费比已经被广泛接受。因为该策略具有筛查Lynch综合征和治疗癌症的双重目标。但是，在种系检测前提出肿瘤检测的要求可能会出现阻碍。目前，许多保险付费人要求CRC患者在申请种系基因检测前出具肿瘤MMR缺陷证明。在此次研究中，接近一半（32/72）的存在种系突变的年轻患者具有MMR肿瘤，六分之一的种系突变涉及典型与CRC风险无关的基因。因此，“标准”的基因诊断检查很大程度上依赖肿瘤检测的结果来区分哪些患者应该接受选定基因的基因检测，28名存在其他基因种系突变患者的检测时会失败。此次大型人群研究的发现证明多基因检测协作评估CRC患者将增加存在癌症基因易感性个体的诊断率，并丰富了与现有表型相关的知识，进一步提高检测策略的性价比，对癌症患者以及其处于风险中的一级亲属的管理进行指导。

尽管对年轻CRC患者而言，多基因检测具有许多潜在的益处，但是重要的问题仍然存在。近三分之一年轻的CRC患者中，显著的不确定性变异仍然常见，患者和保健专家仍然不得不面对“不确定”的结果。研究者正在研究的新世界，旨在阐明存在高-中度风险的基因种系变异的功能意义，以及其与暴露和生活方式因素的相互作用机制。在能更好地鉴别早期癌症的根源时，研究者将处在开发算法的更好的位置，更有效地评估癌症风险，鉴别那些能因专门的癌症预防干预措施受益的个体，这是研究者的终极目标。

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来源: 临床实验室

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