乙肝五项血清标志物定量检测的临床意义

面气灵 2019-8-8 10:47 AM 3222人围观医学

前言

乙肝是指乙型病毒性肝炎，是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的传染病^[1]。乙型肝炎病毒通过血液与体液传播，具有慢性携带状态，在我国流行广泛，人群感染率高^[2]。现在主要通过血清学、病毒学和生化标志物的检测进行乙型肝炎的临床诊断（图1）^[3]。

其中，乙肝病毒血清标志物（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和HBcAb）是重要的临床数据，被用来筛查流行病和诊断乙肝病毒感染^[4]。常用的乙肝五项检测方法是化学发光法，该方法具有较高的灵敏度与准确性，为乙肝携带者的筛查、乙肝患者病情和接受治疗后疗效评估提供依据^[4]。目前，在售乙肝五项的检测试剂盒主要以定性检测为主（特别是HBeAg、HBeAb和HBcAb项目），仅少数几个厂家产品为定量检测。相较于乙肝病毒血清标志物的定性检测，定量检测结果可以更好用于监测病情、预测乙肝病毒感染变化过程、指导个体化抗病毒治疗和评价免疫预防效果。

图1 HBV感染筛查与管理流程

HBsAg定量的临床意义

1、HBsAg定量结果评估乙肝治疗效果和预测复发

干扰素是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体的作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制^[5]。在慢性乙型肝炎（CHB）患者中，HBsAg清除最能代表使用干扰素后的抗病毒治疗结果的一种指标^[6]。研究表明，在接受干扰素治疗48周以后，患者血液中HBsAg的值≤10IU/mL是预测HBsAg清除的重要因素。此外，研究发现在接受干扰素治疗时，获得持续病毒学应答的患者的HBsAg水平相比无应答或复发者有显著下降；具体为：获得持续病毒学应答的患者的HBsAg水平在12、24和48周时，下降量分别是0.8、1.5和2.1 log IU/mL^[6]。所以HBsAg定量检测结果可以预测持续性病毒学应答。

患者在接受核苷类药物治疗终点时，HBsAg水平可预测停药后复发率（图2）；治疗终点时HBsAg的浓度越高，复发机率越大^[7]。

图2 核苷类药物治疗终点时

HBsAg水平与复发几率关系

2、HBsAg和HBV DNA水平共同预测肝癌

HBV DNA定量作为一个广泛应用的病毒复制标志物，用来评估对核酸及类似物的应答；共价闭合环状DNA （cccDNA）作为病毒基因转录的模板，它在肝脏中的数量可能与血清HBsAg的浓度相关^[8]。此外，通过分析乙肝患者血液中HBV DNA和HBsAg水平后发现，在低病毒载量的患者（HBV DNA<2000 IU/mL）的体内，HBsAg测定结果≥1000 IU/mL是预测肝癌的主要依据^[9]。

HBsAb定量的临床意义

HBsAb于HBsAg阴转后4-5个月后，HBsAb≥10 mIU/mL被认为有保护作用^[10]。HBsAb阳性表明个体具有乙肝病毒免疫力，体内HBsAb滴度越高，则免疫力越强，持续时间越长^[10]。因此，HBsAb的定量检测结果可以做为疫苗免疫效果的评价指标（表1）。此外，HBsAb的定量检测结果可以指导肝移植后的乙肝免疫球蛋白（HBIG）用量。在《慢性乙型肝炎防治指南》指出：肝移植患者术后需根据HBsAb水平调整HBIG剂量和用药间隔，HBsAb浓度术后半年最好>500 mIU/mL^[11]。

表1 HBsAb结果与疫苗免疫效果关系

HBeAg定量的临床意义

慢性乙型肝炎具有长期自然病史，这导致在短期临床治疗中去评价最终结果是困难的。在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者体内，HBeAg的血清学转化是一个替代终点，其被用来评估和预测长久的治疗反应和临床结果。研究发现263名HBeAg阳性的患者在接受干扰素治疗24周后，当患者HBeAg水平＞100 PEIU/mL时，其在72周的HBeAg血清学转换为4%，其阴性预测值（NPV）达到96%，优于HBV DNA 86%的阴性预测值（图3）^[12]。这表明HBeAg水平可预测HBeAg血清学转换。

图3 HBeAg水平可预测HBeAg血清学转换

HBeAb定量的临床意义

1、HBeAb定量有助于筛选隐匿性HBV感染

为了准确诊断隐匿性HBV感染，需要对HBsAg阴性的受试者进行肝脏活检来证明HBV DNA的含量。而有研究结果表明，潜在的HBV感染可以根据HBcAb和HBeAb的定量结果进行推测^[13]。研究发现^[13]，在100例HBcAb阳性（HBsAg阴性）的肝捐赠者的HBcAb定量检测结果中，HBcAb≤4.4 COI（cut-off index）的有37例样本，这37例样本中ccc-DNA阳性只有2例（5.4%），其阴性预测值达到94.6%；对HBcAb＞4.4 COI的63例进行HBeAb定量分析发现：HBeAb >0.68IU/mL的共有15例样本，其中HBV ccc-DNA阳性有12例样本，阳性预测值为80%。HBeAb≤0.68 IU/mL的48例样本，其HBV ccc-DNA阳性只有13例样本。因此，HBeAb定量和HBcAb定量的检测，对于筛查HBsAg阴性的隐匿性HBV感染具有重要意义。

2、HBeAb定量帮助患者及时治疗

HBeAb主要见于低含量的HBsAg的急性和慢性乙肝患者或HBsAb阳性的恢复期患者。研究发现，在HBeAb>2.0PEIU/mL的慢性乙肝患者中，HBsAg升高的可能性明显高于HBeAb含量较低的慢性乙肝患者^[14]。持续高含量HBeAb可导致部分慢性乙肝患者的HBsAg含量升高，与之相对应的HBV DNA载量升高，引起疾病的加重，而反复HBV活化是慢性迁延性肝炎向肝硬化或肝癌转化的重要因素^[15]。一般情况下，慢性乙肝转化成的肝硬化、肝癌，其HBeAb含量都很高，而HBeAb含量低的病人HBsAg量不容易发生变化，且HBV DNA也在低含量。因此，HBeAb定量检测的结果可以发现在慢性乙肝患者中HBeAb定量持续很高的患者，以便密切观察与及时给予干预性治疗。

HBcAb定量的临床意义

1、HBcAb定量在HBV感染的自然史中的作用

了解HBV感染的自然历史对于提高HBV相关肝病的临床管理和更好了解HBV感染的致病机制有重要作用。一些HBV标志物的定量检测结果用于反应和预测HBV感染过程。研究发现，HBcAb定量检测结果能够用于预测HBeAg自然阴转，基线HBcAb定量水平越高，HBeAg的自然阴转率也越高；HBcAb定量检测结果能够用于预测HBsAg自然阴转，基线HBcAb定量水平越高，HBsAg的自然阴转率也越高；HBcAb定量检测结果能够用于预测病人发生肝硬化的风险，基线HBcAb定量水平越高，病人发生肝硬化的风险越高^[16]。

2、 HBcAb定量结果指导CHB病人治疗

大样本、多中心、不同治疗药物（核苷类似物和干扰素）的慢性乙肝患者的临床治疗结果证明：基线HBcAb定量水平可以有效预测HBeAg阳性病人对治疗的应答，且该指标预测结果的准确性显著高于谷丙转氨酶（ALT）、HBV DNA和 HBsAg等指标的预测结果^[17]。这说明HBcAb定量结果是反映宿主对乙肝病毒免疫反应的一个指标。

一般情况下，血清DNA和ALT水平是评价肝脏疾病严重程度的指标，但对于一部分ALT正常而肝脏已出现炎症的慢性乙肝感染者，目前还缺乏有效的血清标志物来指示这部分病人进行抗病毒治疗。HBcAb含量与谷丙转氨酶（ALT）水平成正相关，且研究证明HBcAb定量水平随肝脏炎症活动度和肝脏纤维化程度的增加而增加（除肝硬化外）。这表示HBcAb定量水平能够反映肝脏的炎症状态，从而作为很好的辅助诊断指标来指导CHB病人治疗。

3、HBcAb定量结果监测乙肝复发风险

选取血清标志物模式为HBsAg+/HBeAg-或+、HBeAb+/HBcAb+的33例慢性乙肝患者在治疗过程中2个时间点的样本，通过迈克生物股份有限公司的乙型肝炎病毒核心抗体测定试剂盒（直接化学发光法）测定样本中HBcAb的浓度，结果显示：第1个时间点HBcAb检测结果平均值为611.6726 IU/mL（95%CI：474.3804，748.9647），第2个时间点HBcAb检测结果平均值419.6162 IU/mL（95%CI：287.7931，551.4393），平均值的差值为-192.0564 IU/mL（95%CI：-337.5813，-46.5314），双侧显著性P=0.0113（P<0.05），表明两个时间点检测结果的统计学差异显著。同时测定这两个时间点的样本中的HBV DNA浓度，结果显示第1时间点HBV DNA检测结果Log10滴度平均值为3.5667（95%CI：2.9734，4.1601），第2时间点HBV DNA检测结果Log10滴度平均值为2.9952（95%CI：2.7376，3.2529），平均值的差值为-0.5715（95%CI：-1.0564，-0.08650），双侧显著性P=0.0224（P<0.05），表明两个时间点检测结果的统计学差异显著。这些结果暗示HBcAb的量值变化与HBV DNA具有显著正相关性。

在慢性乙肝的第1、2期，HBsAg、HBeAg和HBVDNA的含量很高，可有效监测疾病的变化。但在第3-5期，HBeAg、HBsAg和HBVDNA逐渐降低、消失或降至检测限下，为疾病监测带来了困难；这时HBeAb和HBcAb还能很好地被检出，越来越多的研究显示HBeAb和HBcAb的量值与病毒活动和DNA复制有关。这些共同说明HBcAb定量结果对监测慢性乙肝第3、4期的病毒清除，尤其在第5期预防病毒复活等领域的各方面具有重大的临床意义。

总结

随着研究的不断深入和乙肝患者个体化治疗的需要，乙肝五项血清学标志的定量检测是主流发展趋势。目前，乙肝五项定量检测国际标准品（化学发光法）已经被制备；HBcAb定量检测指标同时被写入了加拿大乙肝管理指南和亚太、中国地区的《慢乙肝防治指南》（2015版）。此外，国内外各厂家也分别开始乙肝五项定量检测试剂盒的研发并相继推出相应产品。因此，相信随着乙肝五项定量检测的认可与普及，人们对于乙型肝炎病毒这一传染病的控制和治愈将迈上新的台阶。

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来源: 检验之声

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